Una investigación liderada por científicos del CONICET y la Universidad Austral identificó a la proteína SMYD2 como un posible blanco terapéutico para el carcinoma hepatocelular, el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado.
Los resultados, publicados en Molecular Therapy Oncology, indican que la inhibición de esta proteína puede reducir la carga tumoral y modificar mecanismos relacionados con la inmunosupresión. Sin embargo, el trabajo se encuentra en etapa preclínica y sus resultados todavía no fueron comprobados en pacientes.
¿Por qué resulta relevante SMYD2?
SMYD2 es una enzima que interviene en diferentes procesos celulares y se encuentra sobreexpresada en diversos tipos de cáncer. En el nuevo estudio, los investigadores observaron que su presencia estaba aumentada en regiones tumorales del carcinoma hepatocelular y asociada con programas moleculares vinculados con el crecimiento del tumor y la supresión de la respuesta inmunitaria.
Para analizar su potencial terapéutico, el equipo combinó estudios transcriptómicos de muestras de pacientes con ensayos en células y modelos ortotópicos de carcinoma hepatocelular en ratones.
La inhibición farmacológica de SMYD2 con el compuesto experimental AZ-505 redujo la carga tumoral y produjo cambios en la expresión genética compatibles con una respuesta inflamatoria más activa. Los investigadores también observaron una disminución de señales relacionadas con las vías Wnt/β-catenina y TGF-β, involucradas en la progresión tumoral y en la regulación del microambiente inmunitario.
Potencial combinación con inmunoterapia
Uno de los resultados más relevantes se obtuvo en un modelo experimental de carcinoma hepatocelular con actividad elevada de la vía Wnt/β-catenina.
En ese modelo, la combinación de AZ-505 con una inmunoterapia anti-PD-1 mostró un efecto antitumoral sinérgico. Además, aumentaron determinadas poblaciones de células T citotóxicas y células presentadoras de antígenos, mientras disminuyeron firmas moleculares asociadas con la inmunosupresión.
Estos resultados sugieren que la inhibición de SMYD2 podría contribuir a superar algunos mecanismos de resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario. No obstante, el efecto fue observado en modelos experimentales y no permite concluir que la estrategia será eficaz en seres humanos.
Análisis de datos de pacientes
Los autores también analizaron bases de datos públicas con información genética y molecular de pacientes con carcinoma hepatocelular.
Los resultados mostraron una asociación entre una mayor expresión de SMYD2 y programas relacionados con la señalización Wnt/β-catenina, la inmunosupresión y una menor probabilidad de respuesta a la inmunoterapia.
Esta información aporta relevancia clínica a la hipótesis, pero representa una asociación estadística: no constituye evidencia directa de que bloquear SMYD2 mejore la respuesta terapéutica en pacientes.
Un hallazgo todavía preclínico
AZ-505 es una herramienta de investigación y no un medicamento desarrollado ni aprobado para tratar personas. Antes de considerar ensayos clínicos será necesario contar con inhibidores que presenten potencia, especificidad, propiedades farmacológicas y un perfil de seguridad adecuados.
También deberán realizarse nuevos estudios de eficacia, farmacocinética y toxicidad.
Por lo tanto, el trabajo no presenta un nuevo tratamiento disponible contra el cáncer de hígado, sino una prueba de concepto que posiciona a SMYD2 como un blanco prometedor para futuras investigaciones orientadas a controlar el crecimiento tumoral y mejorar la respuesta inmunitaria.
La investigación fue encabezada por especialistas del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional —dependiente del CONICET y la Universidad Austral— y contó con la participación de científicos de otras instituciones de Argentina, España, Alemania y Estados Unidos.
